2. 結合組織と筋肉を制御する新たな分子―XII型コラーゲン

　我々とHicksらのグループは、2014年に、VI型コラーゲン遺伝子疾患と類似した臨床症状を持つヒトの患者からXII型コラーゲン遺伝子（COL12A1）変異を同定しました(8)(9)。現在では、本疾患はエーラス・ダンロス症候群（厚生労働省指定難病168）のミオパチー型（mEDS）として分類されています(10)。mEDSは、遺伝子が同定されたことで、2014年以降、世界中で患者数が増加している疾患です。XII型コラーゲンは、３重らせん構造からなるコラーゲン領域が非コラーゲン領域により分断された構造を特徴するFACIT（Fibril Associated Collagens with Interrupted Triple Helices）に分類されるコラーゲン分子で、VI型コラーゲンとは全く異なる構造をとります。XII型コラーゲンは、２つのコラーゲン領域と３つの非コラーゲン領域で構成され、大きいNC3領域を持つことから、この部位で様々な分子と相互作用すると考えられています。我々は、2011年にマウスのXII型コラーゲン遺伝子（Col12a1）欠損マウスを作出し、ヒトmEDSの病態モデル動物となることを報告しました。現在までに、Col12a1欠損マウスは、体が小さく、筋肉、腱、骨が脆弱化することがわかっています(11)(8)(12)。我々は、XII型コラーゲンの機能を解明するため、Col12a1欠損マウスから単離した初代培養の腱細胞と骨芽細胞を用いた免疫細胞染色により、XII型コラーゲンの局在を解析しました。その結果、XII型コラーゲンは細胞が隣接する細胞と結合する際、細胞間を物理的に結合するコラーゲンブリッジを形成することを見出しました（図１(13)(12)）。また、ギャップ結合を通過する色素を用いた細胞間コミュニケーション機能解析では、XII型コラーゲンが欠損すると、骨芽細胞間での色素交流が認められないことから、XII型コラーゲンが細胞間コミュニケーションに必要不可欠な分子であると考えられました。これらの知見から、mEDS病態でみられる結合組織の脆弱化は、細胞間コミュニケーション障害に起因すると我々は考えています。

3. VI・XII型コラーゲンの相互作用

　上述したように、VI型コラーゲン遺伝子疾患とmEDSは類似した病態をとることから、原因となるVI型とXII型コラーゲンの共通した機能の存在が推測されます。我々は、XII型コラーゲン解析で見られたコラーゲンブリッジ形成について、VI型コラーゲンの関与を解析したところ、興味深いことに、VI型コラーゲンもまた細胞間を物理的に結合するコラーゲンブリッジを形成することを見出しました。また、Col12a1欠損マウス由来細胞では、VI型コラーゲンによるコラーゲンブリッジ形成は抑制され、Col6a1欠損マウス由来細胞でも同様な結果を得ることができ、これら分子がともに細胞間の物理的結合を担うことを明らかにしました(13)。加えて、Wehnerらは、ゼブラフィッシュの脊髄損傷モデルを用いた実験から、組織再生時に伸長する神経細胞は隣接する細胞とXII型コラーゲンを介して結合することを報告しており(14)、コラーゲンブリッジが組織形成だけでなく、組織再生においても重要な役割を担うと考えることができます。以上の知見から、VIおよびXII型コラーゲンによる細胞間の物理的結合が、細胞形状維持と細胞間コミュニケーションの構築に必須であり、これにより組織・臓器の機能性維持に寄与するものと我々は考えています（図１）。

伊豆弥生（JALAM教育委員会）

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