理研マウスENUミュータジェネシスプロジェクトを利用したフォワードジェネティクス研究

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理研マウスENUミュータジェネシスプロジェクトを利用したフォワードジェネティクス研究

2022年9月27日

4. おわりに

　ジーンターゲッティング技術、ゲノム編集技術の確立によって、マウス遺伝学研究の主流はリバースジェネティクスになっており、最近ではフォワードジェネティクスを用いて発表された論文数はかなり少なくなっています。しかし、リバースジェネティクスだけでは、ミスセンス変異がもたらす重要な表現型を見過ごしてしまう可能性があります。ミスセンス変異は1つのアミノ酸を置換するだけですが、タンパク質に新しい機能を付与したり(gain of function)、１つのアミノ酸が置換された変異タンパク質が正常タンパク質の機能を阻害することがあり(dominant negative)、これらの作用は通常の遺伝子KOがもたらす機能消失 (loss of function)とは異なります。

　理研マウスENUミュータジェネシスプロジェクトは既に終了していますが、構築された変異マウスライブラリーはバイオリソース研究センター(BRC)に保存されており、私たちも利用可能です¹⁵⁾。このライブラリーから、貴重な変異マウスを探してみてはいかがでしょうか。

　今回紹介した研究には多くの先生方のご支援をいただきましたが、特に理研の桝屋啓志先生、若菜茂晴先生(現所属 : 神戸医療産業都市推進機構）、権藤洋一先生(現所属 : 東海大学）、そして池川志郎先生には多大なご支援をいただきました。そして多くの研究は岩手大学獣医実験動物学研究室で卒業研究に取り組んでくれた卒業生によって行われました (H26卒 : 市村さん、H27卒 : 木村さん、佐藤さん、H28卒 : 塚本さん、H30 年卒 : 斎藤さん)。最後に厚くお礼申し上げます。

5. 参考文献

1) Masuya H, Nakai Y, Motegi H, et al. Development and implementation of a database system to manage a large-scale mouse ENU-mutagenesis program. Mamm Genome 15: 404–411 (2004)

2) Sakuraba Y, Sezutsu H, Takahasi KR, et al. Molecular characterization of ENU mouse mutagenesis and archives. Biochem Biophys Res Commun 336: 609–616 (2005)

3) Masuya H, Nishida K, Furuichi T, et al. A novel dominant-negative mutation in Gdf5 generated by ENU mutagenesis impairs joint formation and causes osteoarthritis in mice. Hum Mol Genet 16: 2366–2375 (2007)

4) Storm EE, Huynh TV, Copeland NG, et al. Limb alterations in brachypodism mice due to mutations in a new member of the TGF beta-superfamily. Nature 368: 639–643 (1994)

5) Miyamoto Y, Mabuchi. A, Shi D, et al. A functional polymorphism in the 5′ UTR of GDF5 is associated with susceptibility to osteoarthritis. Nat Genet 39: 529–533 (2007)

6) Sun K, Guo J, Yao X, Guo Z, Guo F. Growth differentiation factor 5 in cartilage and osteoarthritis: A possible therapeutic candidate. Cell Prolif 54: e12998 (2021)

7) Furuichi T, Masuya H, Murakami T, at al. ENU-induced missense mutation in the C-propeptide coding region of Col2a1 creates a mouse model of platyspondylic lethal skeletal dysplasia, Torrance type. Mamm Genome 22: 318–328 (2011)

8) Kimura M, Ichimura S, Sasaki K, et al. Endoplasmic reticulum stress-mediated apoptosis contributes to a skeletal dysplasia resembling platyspondylic lethal skeletal dysplasia, Torrance type, in a novel Col2a1 mutant mouse line. Biochem Biophys Res Commun 468: 86–91 (2015)

9) Nishimura G, Haga N, Kitoh H, T, et al. The phenotypic spectrum of COL2A1 mutations. Hum Mutat 26: 36–43 (2005)

10) Marciniak SJ, Chambers JE, Ron D. et al. Pharmacological targeting of endoplasmic reticulum stress in disease. Nat Rev Drug Discov 21: 115–140 (2022)

11) Furuichi T, Tsukamoto M, Saito M, et al. Crim1^C140S mutant mice reveal the importance of cysteine 140 in the internal region 1 of CRIM1 for its physiological functions. Mamm Genome 30: 329–338 (2019)

12) Ichimura S, Sasaki S, Murata T, et al. An ENU-induced p.C225S missense mutation in the mouse Tgfb1 gene does not cause Camurati-Engelmann disease-like skeletal phenotypes. Exp Anim 66: 137–144 (2017)

13) Chiu HS, York JP, Wilkinson L, et al. Production of a mouse line with a conditional Crim1 mutant allele. Genesis 50: 711–776 (2012)

14) Iyer S, Pennisi DJ, Piper M. Crim1–, a regulator of developmental organogenesis. Histol Histopathol 31: 1049–1057 (2016)

15. 理研BRC・ENU誘発突然変異マウス系統の提供, https://mus.brc.riken.jp/ja/ catalogue_gsc, (cited Sept 25, 2022).

JALAM教育委員会