３．遺伝的なNAFLD/NASHモデル

　遺伝的NAFLDモデルとしては食欲抑制に関係するペプチドホルモンであるレプチンを欠損したob/obマウスが有名です。ob/obマウスは重度のインスリン抵抗性になり、脂質が脂肪組織のみならず肝臓にも蓄積します[8]。しかしながら、肝臓での炎症は起こりづらく、MCDを与えても肝臓の線維化はほとんど認められません[14]。一方でレプチン受容体を欠損するdb/dbマウスはMCDを与えると肝臓の線維化が認められるので[14]、NAFLD/NASHに関せば、ob/obマウスとdb/dbマウスは異なるモデルと言えます。db/dbマウスは鉄の過剰摂取でも肝細胞の空胞変性や、白血球の肝臓への浸潤、肝臓での酸化ストレスの蓄積、肝線維化がみられることが知られています[14]。

　レプチンが視床下部のプロオピオメラノコルチン産生ニューロンに結合すると、このニューロンはα-MSHというホルモンを分泌します[15]。このホルモンは視床下部のメラノコルチン4受容体（MC4R）に結合しエネルギー貯蔵を抑える働きがあります[15]。逆にこの受容体をコードするMc4r遺伝子を欠損したマウスは通常餌を与えた環境でも過食やインスリン抵抗性を示し、高脂肪餌を与えると脂肪肝や肝炎、肝線維化といったNAFLD/NASHの病態を示すことが知られています[15]。Mc4r遺伝子欠損マウスの肝病態は高脂肪餌を与えるとより顕著で、給餌開始8週目で肝炎像が認められ、16-24週目には肝線維化が生じ、48週目以後には肝臓がんも発症します[7]。

　ステロール調節エレメント結合タンパク質（sterol regulatory element-binding protein, SREBP）は遊離脂肪酸やコレステロール合成に関わる遺伝子の発現を調節する転写因子です[4]。SREBPファミリーの一つであるSREBP-1cを肝細胞で強制発現させたトランスジェニックマウスは、内臓脂肪の蓄積や血中脂質の増加に併せて、脂肪肝になることが知られています。しかしながらヒトと異なり体脂肪量はむしろ減少します[18]。一方で、脂肪組織でSREBP-1cを強制発現させるモデルも用いられることがあります。このモデルの場合、先天的な脂肪組織の分化異常があり、結果、重度な2型糖尿病を呈します[8]。これに伴い肝臓においても、通常餌の給餌で20週齢ごろには肝臓の空胞化、肝炎、肝線維化などNASHの病態を示します[8]。

　Alström症候群は小児期に2型糖尿病を発症しやすい疾患です[6]。Alström症候群は中心体タンパク質であるALMS1をコードするALMS1遺伝子の変異が原因とされます[6]。マウスではALMS1遺伝子のオルソログに変異をもつfoz/foz マウスが知られています。foz/fozマウスに高脂肪餌を給餌すると、インスリン抵抗性や脂肪肝に加えて、肝線維化を生ずることが報告されています[2, 12]。

　筑波大学の秋山や蕨らはp62とNrf2の2つの遺伝子を欠損したダブルノックアウトマウスは、通常の飼育環境化で飼育するだけで、30週齢には顕著な脂肪肝になり、白血球の浸潤や線維化も認められることを報告しました[1]。このマウスは50週齢になると10%の割合で肝臓がんを発症することから[1]、ヒトのNASHに似た病態を示すと考えられます。

　NASHの病態を調べるうえで一つの問題点は、疾患モデルマウスを作成するのに要する時間です。短期間でNASHを発症するモデルマウスの構築も大きな課題です。筑波大学の濱田らは毛色を決めるチロシナーゼ遺伝子を欠損させたB6（Cg）-Tyr^c-2J/Jマウス（以下Tyr欠損マウス）に高コレステロール餌を給餌するとわずか3日で脂肪肝、白血球の浸潤、肝臓の線維化がみられることを報告しました[11]。これは、Tyr欠損マウスの腸ではコレステロール吸収が高まっていることが原因と考えられます。事実、高コレステロール餌を給餌すると、野生型のC57BL/6マウスと比べて、Tyr欠損マウスの血中の総コレステロール、カイロミクロン、VLDL、LDL値がいずれも増加することが示されました[11]。

JALAM教育委員会

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